据《史记》《后汉书》等史料记载，自公元前770年春秋时期开始至公元220年东汉覆灭，就发生过近40次瘟疫大流行。《周礼·天官冢宰》谓：“春时有痟首疾，夏时有痒疥疾，秋时有疟寒疾，冬时有嗽上气疾。”说明周朝人已经注意到疫病的季节性和流行性。成书于春秋战国时期的《黄帝内经》认识到瘟疫的发生与气候变化的关系，对人体正气在抵抗瘟疫中重要作用的认识及对疫病的预防思想等亦均有详细论述，奠定了理论体系的基础。东汉时期张仲景的《伤寒杂病论》系统总结了前人防治疾病的经验，是针对东汉末年大规模流行疫病而作。《伤寒杂病论》建立了六经辨证理论体系，许多经典方剂现在仍然广泛应用于临床，为后世防治瘟疫提供了有益借鉴。

《黄帝内经》提出了“厉”“温厉”“温病”的病名与疾病特点，如《素问·六元正纪大论》所载“气乃大温，草乃早荣，民乃厉，温病乃作”“其病温厉大行，远近咸若”“厉大至，民善暴死”；同时指出了瘟疫的发生与气候反常有关，如《素问·六元正纪大论》所载“终之气，畏火司令，阳乃大化，蛰虫出见，流水不冰……其病温厉”。《素问·刺法论》和《素问·本病论》还指出了五运六气的变化是产生疫病的重要原因，与“伏气”有关。《素问·生气通天论》提出“冬伤于寒，春必温病”，同时进一步强调了正气的强弱是瘟疫侵入人体是否引发疾病及其轻重的决定因素，正所谓“不相染者，正气存内，邪不可干”（《素问·刺法论》）。针对瘟疫的发病特点，《素问·刺法论》指出“皆相染易，无问大小，病状相似”。针对治疗方面，《素问·本病论》提出“治之以泄之可止”“可寒之泄之”。虽未提出具体的治法方药，但其“泄之可止”的思路给后世医家带来很多启迪。

两汉时期战争频发，多种因素导致疫病的发生和流行。《后汉书·第五钟离宋寒列传》记载：“建武十四年，会稽大疫，死者万数。”东汉张仲景在《伤寒论》的序言中说：“余宗族素多，向余二百，建安纪年以来……其死亡者，三分有二。”上述记载反映了这一时期的疫病传染性强，广泛流行，给人们带来的严重后果。《伤寒论·平脉法》认为：“伏气之病，以意候之，今月之内，欲有伏气。”温病的发生除冬季感寒，至春、夏发病即伏气发病外，还有一类是因气候反常，即“非其时而有其气”而产生的“时行之气”致病。张仲景创立了六经辨证，确立了诸多治则治法，为后世治疗用药打下了基础。